CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
   Bromiduo, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml, roztwór do nebulizacji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
   Fenoteroli hydrobromidum + Ipratropii bromidum
   1 ml (20 kropli) roztworu do nebulizacji zawiera 0,5 mg fenoterolu bromowodorku i 0,26 mg
   jednowodnego bromku ipratropiowego, co odpowiada 0,25 mg bezwodnego bromku ipratropiowego.
   Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml (= 20 kropli) roztworu do nebulizacji zawiera
   3,6 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
   Roztwór do nebulizacji
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
   4.1 Wskazania do stosowania
   Produkt leczniczy jest wskazany jako środek rozszerzający oskrzela w zapobieganiu i leczeniu
   objawów przewlekłych schorzeń obturacyjnych dróg oddechowych z odwracalnym skurczem oskrzeli,
   takich jak astma oskrzelowa oraz w szczególności przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą lub bez
   rozedmy płuc. U pacjentów z astmą oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP)
   należy rozważyć jednoczesne leczenie przeciwzapalne kierując się obowiązującymi standardami
   leczenia tych chorób.
   4.2 Dawkowanie i sposób podawania
   Dawkowanie
   20 kropli produktu leczniczego = 1 ml (co odpowiada 0,25 mg bromku ipratropiowego i 0,5 mg
   bromowodorku fenoterolu).
   Podczas rozpoczynania leczenia i w trakcie leczenia pacjenci powinni znajdować się pod kontrolą
   lekarza, np. w warunkach szpitalnych. Leczenie w warunkach domowych można prowadzić po
   konsultacji z lekarzem doświadczonym w leczeniu schorzeń obturacyjnych dróg oddechowych u
   pacjentów, u których mała dawka szybko działającego beta-agonisty rozszerzającego oskrzela nie
   zapewniała złagodzenia objawów. Leczenie takie można również prowadzić u pacjentów
   wymagających leczenia z użyciem nebulizatora z innych przyczyn, np. trudności związanych z
   korzystaniem z aerozolu wziewnego w postaci roztworu lub konieczności stosowania większych
   dawek.
   Leczenie należy zawsze rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki. Dawkowanie należy
   dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Podawanie należy przerwać po osiągnięciu
   wystarczającego złagodzenia objawów.
   Zaleca się następujące dawkowanie:
   Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) i młodzież (w wieku powyżej 12 lat):

Ostre napady skurczu oskrzeli
W zależności od nasilenia ostrego napadu można stosować dawki w zakresie od 1 ml = 20 kropli do
2,5 ml = 50 kropli. W szczególnie ciężkich przypadkach można stosować dawki do 4 ml = 80 kropli.
Dzieci w wieku 6 – 12 lat:
Ostre napady astmy
W zależności od nasilenia ostrego napadu można stosować dawki w zakresie od 0,5 ml = 10 kropli do
2 ml = 40 kropli.
Dzieci w wieku poniżej 6 lat (o masie ciała mniejszej niż 22 kg):
Ponieważ ilość informacji dotyczących tej grupy wiekowej jest ograniczona, zalecone poniżej
dawkowanie należy stosować tylko pod kontrolą lekarza:
około 25 mikrogramów bromku ipratropiowego + 50 mikrogramów bromowodorku fenoterolu
(tzn. 0,1 ml = 2 krople) na 1 kilogram masy ciała do maksymalnie 0,5 ml (10 kropli).
Sposób podawania
Roztwór do nebulizacji należy podawać wziewnie przy użyciu nebulizatorów. Nie przyjmować doustnie.
Zalecaną dawkę należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do objętości 3 do 4 ml i inhalować
do momentu całkowitego zużycia roztworu. Produktu leczniczego nie należy rozcieńczać wodą
destylowaną.
Roztwór do nebulizacji należy rozcieńczać przed każdorazowym użyciem, a pozostały, niezużyty
rozcieńczony roztwór należy wyrzucić. Rozcieńczony roztwór należy zużyć bezpośrednio po
przygotowaniu.
Czas inhalacji może być regulowany objętością roztworu.
Produkt leczniczy Bromiduo roztwór do nebulizacji może być stosowany za pomocą różnych
dostępnych w obrocie nebulizatorów. Dawka dostarczana do płuc i ilość leku wchłonięta do krążenia
ogólnoustrojowego może zależeć od typu nebulizatora.
Jeżeli dostępna jest tlenowa instalacja ścienna, należy stosować przepływ 6-8 litrów na minutę.
Pacjenci powinni zastosować się do instrukcji dotyczącej właściwego użycia, przechowywania
i utrzymywania w czystości nebulizatora, opracowanej przez wytwórcę danego nebulizatora.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na bromowodorek fenoterolu, bromek ipratropiowy, substancje atropinopodobne lub
na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaporową kardiomiopatią przerostową
i tachyarytmią.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nadwrażliwość
Po zastosowaniu produktu leczniczego mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, takie
jak rzadkie przypadki pokrzywki, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, obrzęk jamy
ustnej i gardła oraz anafilaksja.

Paradoksalny skurcz oskrzeli
Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych podawanych drogą wziewną, Bromiduo
może wywołać mogący zagrażać życiu paradoksalny skurcz oskrzeli. W przypadku wystąpienia
paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu leczniczego
Bromiduo i wdrożyć alternatywną terapię.
Zaburzenia oka
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których
stwierdzono predyspozycję do jaskry z wąskim kątem przesączania.
Notowano pojedyncze przypadki następujących zaburzeń po dostaniu się do oka aerozolu
zawierającego bromek ipratropiowy lub bromek ipratropiowy w skojarzeniu z beta2-mimetykiem:
rozszerzenie źrenic, zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, jaskra z wąskim kątem przesączania, ból
oka.
Ból oka lub dyskomfort, niewyraźne widzenie, aureola wzrokowa lub kolorowe widzenie
współistniejące z zaczerwienieniem oczu w następstwie przekrwienia spojówki i rogówki mogą być
objawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. W razie wystąpienia jednego z wymienionych
objawów należy rozpocząć leczenie kroplami zwężającymi źrenicę oka i natychmiast zasięgnąć opinii
specjalisty.
Pacjenci powinni być poinformowani o właściwym stosowaniu produktu leczniczego. Należy
zachować szczególną ostrożność, aby roztwór nie dostał się do oka. Zaleca się, aby roztwór był
stosowany przez ustnik. Jeżeli nie jest to możliwe, należy użyć maski do nebulizacji, dokładnie
przylegającej do twarzy. Pacjenci z predyspozycją do jaskry powinni zachować szczególną ostrożność
chroniąc oczy w trakcie inhalacji.
Działania ogólnoustrojowe
W wymienionych poniżej schorzeniach, produkt leczniczy, szczególnie gdy jest stosowany w dawkach
większych niż zalecane, może być stosowany jedynie po wnikliwym rozpatrzeniu korzyści i ryzyka:
niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ostatnio przebyty zawał mięśnia sercowego i (lub) ciężkie
schorzenia serca lub naczyń krwionośnych, nadczynność tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy,
występujące uprzednio zaburzenia odpływu z dróg moczowych (np. rozrost gruczołu krokowego lub
zwężenie szyi pęcherza moczowego).
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy
W przypadku leków sympatykomimetycznych, w tym Bromiduo, można zaobserwować wpływ na
układ sercowo-naczyniowy. Istnieją pewne dane z badań po wprowadzeniu produktu leczniczego do
obrotu oraz opublikowane dane dotyczące rzadkich przypadków niedokrwienia mięśnia sercowego
związanego z agonistami receptorów beta. Pacjenci z ciężką chorobą serca (np. chorobą
niedokrwienną serca, arytmią lub ciężką niewydolnością serca), którzy otrzymują produkt leczniczy
Bromiduo, powinni zostać ostrzeżeni o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej, jeśli odczuwają
bóle w klatce piersiowej lub inne objawy nasilenie choroby serca. Należy zwrócić uwagę na ocenę
objawów, takich jak duszność i ból w klatce piersiowej, ponieważ mogą one być pochodzenia
zarówno oddechowego, jak i sercowego.
Hipokaliemia
Stosowanie beta2-mimetyków może wywoływać potencjalnie ciężką hipokaliemię (patrz również
punkt 4.9).
Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego
Pacjenci z mukowiscydozą mogą być bardziej podatni na występowanie zaburzeń motoryki przewodu
pokarmowego.

Duszność
W przypadku ostrej, szybko nasilającej się duszności (trudności z oddychaniem) pacjent powinien
bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Stosowanie długotrwałe:

• u pacjentów z astmą oskrzelową Bromiduo powinien być stosowany jedynie doraźnie.
  U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc o przebiegu łagodnym, bardziej wskazane
  jest podawanie produktu doraźnie (łagodzenie występujących objawów) niż jego regularne
  stosowanie.
• u pacjentów z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc reagującą na
  kortykosteroidy, należy rozważyć dodatkowe podanie leków przeciwzapalnych (lub zwiększenie
  ich dawki), w celu opanowania stanu zapalnego w obrębie dróg oddechowych i zapobieganiu
  nasileniu się choroby.
  Konieczność zwiększania dawki produktów leczniczych zawierających substancje z grupy
  beta2-agonistów (takich jak produkt leczniczy Bromiduo) powyżej zalecanych i stosowania ich przez
  dłuższy okres w celu kontroli objawów pogarszającej się drożności oskrzeli może wskazywać na
  utratę kontroli nad przebiegiem procesu chorobowego. W przypadku pogarszającej się drożności
  oskrzeli, ciągłe zwiększanie dawek produktów zawierających substancje z grupy beta2-agonistów
  (takich jak produkt leczniczy Bromiduo) zalecanych powyżej i stosowanie ich przez dłuższy okres
  jest niewskazane i ryzykowne. W takim przypadku należy zweryfikować schemat leczenia, zwracając
  szczególną uwagę na terapię przeciwzapalną kortykosteroidami wziewnymi w celu zapobieżenia
  zagrażającemu życiu pogorszeniu kontroli nad chorobą.
  Inne sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela mogą być stosowane jednocześnie z produktem
  leczniczym wyłącznie pod kontrolą lekarza (patrz punkt 4.5).
  Ostrzeżenie przed dopingiem
  Zastosowanie produktu leczniczego Bromiduo może prowadzić do pozytywnych wyników
  w odniesieniu do fenoterolu w testach na niekliniczne stosowanie substancji, np. w kontekście
  poprawy wyników sportowych (doping).
  Substancje pomocnicze
  Produkt leczniczy zawiera 0,04 mg chlorku benzalkoniowego w każdym ml. Chlorek benzalkoniowy
  może powodować sapanie „(świszczący oddech)” lub zaburzenia oddechowe (skurcz oskrzeli),
  zwłaszcza u pacjentów z astmą.
  Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy
  uznaje się za „wolny od sodu”.
  4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
  Nie badano długotrwałego, jednoczesnego podawania produktu leczniczego Bromiduo z innymi
  lekami przeciwcholinergicznymi. Dlatego nie zaleca się długotrwałegojednoczesnego podawania
  produktu leczniczego Bromiduo z innymi lekami przeciwcholinergicznymi.
  Inne leki beta-adrenergiczne, przeciwcholinergiczne, pochodne ksantynowe (np. teofilina) mogą
  nasilać działanie rozszerzające oskrzela. Równoczesne podawanie innych beta-mimetyków, leków
  przeciwcholinergicznych działających ogólnoustrojowo, pochodnych ksantynowych (np. teofiliny),
  może nasilać działania niepożądane.
  Równoczesne podawanie beta-adrenolityków może wywołać potencjalnie niebezpieczne zmniejszenie
  efektu działania rozszerzającego oskrzela.
  Hipokaliemia wywołana podawaniem beta-mimetyków, może ulec nasileniu po jednoczesnym
  leczeniu pochodnymi ksantyny, kortykosteroidami lub lekami moczopędnymi. Należy to wziąć pod
  uwagę, szczególnie u pacjentów z ciężką obturacją dróg oddechowych. Hipokaliemia może zwiększyć
  ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych digoksyną. Dodatkowo

niedotlenienie może pogłębiać niekorzystny wpływ zmniejszonego stężenia potasu na rytm serca.
W takich przypadkach zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi.
Należy zachować ostrożność w czasie stosowania beta2-mimetyków u pacjentów przyjmujących
inhibitory monoaminooksydazy (MAO) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ leki
te mogą nasilać działanie beta-mimetyków.
Inhalacja halogenowych środków do znieczulenia ogólnego, takich jak: halotan, trójchloroetylen
i enfluran może nasilać działanie beta2-mimetyków na układ sercowo-naczyniowy.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Dane niekliniczne i dostępne badania kliniczne nie dostarczyły dowodów niekorzystnego
oddziaływania fenoterolu lub ipratropium w okresie ciąży. Należy jednak zachować zwykłe środki
ostrożności dotyczące stosowania leków w okresie ciąży, a szczególnie w jej pierwszym trymestrze.
Trzeba wziąć pod uwagę fakt, że fenoterol hamuje czynność skurczową macicy.
Karmienie piersią
Badania niekliniczne wykazały, że bromowodorek fenoterolu przenika do mleka ludzkiego. Nie
wiadomo, czy bromek ipratropiowy przenika do mleka ludzkiego. Wydaje się mało prawdopodobne,
aby bromek ipratropiowy mógł przedostać się do organizmu dziecka w znaczącej ilości, szczególnie
gdy lek jest stosowany w postaci aerozolu. Jednakże, ponieważ u człowieka wiele leków przenika do
mleka kobiecego, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Bromiduo u kobiet
karmiących piersią.
Płodność
Dane kliniczne dotyczące płodności nie są dostępne dla jednoczesnego stosowania bromku
ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu, ani dla żadnego z dwóch związków. Badania niekliniczne
przeprowadzone dla poszczególnych składników – bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu
nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę urządzeń
mechanicznych w ruchu. Pacjentów należy jednak poinformować, że podczas leczenia produktem
leczniczym Bromiduo mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, drżenie mięśni,
zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic i niewyraźne widzenie. Dlatego należy zachować
ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjenta wystąpią
wyżej wymienione działania niepożądane, należy unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych
czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Wiele z wymienionych działań niepożądanych można przypisać właściwościom
przeciwcholinergicznym i beta-adrenergicznym produktu leczniczego Bromiduo. Podobnie jak
w przypadku innych terapii wziewnych produkt leczniczy Bromiduo może wywoływać
miejscowe podrażnienie. Działania niepożądane produktu leczniczego zostały zidentyfikowane na
podstawie danych uzyskanych podczas badań klinicznych i nadzoru nad bezpieczeństwem
farmakoterapii podczas stosowania produktu leczniczego po dopuszczeniu do obrotu.
Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych to kaszel, suchość w jamie
ustnej, ból głowy, drżenie mięśni, zapalenie gardła, nudności, zawroty głowy, dysfonia, tachykardia,
kołatanie serca, wymioty, zwiększenie ciśnienia skurczowego krwi oraz nerwowość.
Częstość zgodnie z konwencją MedDRA:
bardzo często ≥ 1/10;

często ≥ 1/100 do <1/10;
niezbyt często ≥ 1/1 000 do <1/100;
rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1 000;
bardzo rzadko <1/10 000
nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko: nadwrażliwość *, reakcje anafilaktyczne *
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Rzadko: hipokaliemia *
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: nerwowość
Rzadko: pobudzenie, zaburzenia psychiczne
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często: ból głowy, zawroty głowy, drżenie mięśni
Zaburzenia oka
Rzadko: jaskra *, zwiększone ciśnienie śródgałkowe *, zaburzenia akomodacji *, rozszerzenie źrenic *,
zaburzenia widzenia *, ból oka *, obrzęk rogówki *, przekrwienie spojówek *, widzenie halo
(obwódki)*
Zaburzenia serca
Niezbyt często: częstoskurcz, zwiększona częstość akcji serca, kołatanie serca,
Rzadko: arytmie, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy *, niedokrwienie mięśnia
sercowego *
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: kaszel,
Niezbyt często: zapalenie gardła, dysfonia
Rzadko: podrażnienie gardła, skurcz oskrzeli, obrzęk gardła, skurcz krtani *, paradoksalny skurcz
oskrzeli *, suchość w gardle *
Zaburzenia żołądka i jelit
Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, nudności, wymioty
Rzadko: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, zaburzenia motoryki przewodu
pokarmowego, biegunka, zaparcia *, obrzęk jamy ustnej *
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rzadko: wysypka, pokrzywka, świąd, obrzęk naczynioruchowy *, nadmierna potliwość *
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Rzadko: bóle mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Rzadko: zatrzymanie moczu
Badania diagnostyczne
Niezbyt często: zwiększone ciśnienie skurczowe krwi
Rzadko: zmniejszone ciśnienie rozkurczowe krwi

• Działanie niepożądane nie zostało zaobserwowane w żadnym z badań klinicznych produktu
  leczniczego zawierającego bromowodorek fenoterolu i bromek ipratropiowy. Ocena częstości jest
  oparta na górnej granicy 95% przedziału ufności, obliczonego na podstawie całkowitej liczby leczonych
  pacjentów zgodnie z wytycznymi UE dotyczącymi ChPL (3/4968 = 0,00060, co odpowiada „rzadko”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa,
tel.: +48 22 492 13 01, faks: +48 22 492 13 09; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Objawy przedawkowania związane są głównie z działaniem fenoterolu. Potencjalne objawy
przedawkowania w następstwie nadmiernej stymulacji beta-adrenergicznej to w szczególności:,
tachykardia, kołatanie serca, drżenie mięśni, podwyższenie lub obniżenie ciśnienia tętniczego krwi,
zwiększenie różnicy pomiędzy ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym, bóle dławicowe, zaburzenia
rytmu serca, zaczerwienienie twarzy. Obserwowano również kwasicę metaboliczną i hipokaliemię
podczas stosowania fenoterolu w dawkach większych niż zalecane dla zatwierdzonych wskazań
produktu leczniczego Bromiduo. Potencjalne objawy przedawkowania bromku ipratropiowego (takie
jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia akomodacji) są łagodne, ponieważ biodostępność
ogólnoustrojowa wziewnego ipratropium jest bardzo mała.
Leczenie
Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Bromiduo. Należy rozważyć monitorowanie
równowagi kwasowo zasadowej i elektrolitowej.
Podawanie leków uspokajających, w ciężkich przypadkach intensywna terapia.
Jako specyficzne antidota można zastosować leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, najlepiej
beta1-selektywne, pamiętając jednak o możliwym zmniejszeniu drożności oskrzeli i o szczególnie
ostrożnym dostosowaniu dawki u pacjentów chorych na astmę oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną
chorobę płuc z powodu ryzyka wystąpienia nagłego ciężkiego skurczu oskrzeli, który może zakończyć
się zgonem.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
   5.1 Właściwości farmakodynamiczne
   Grupa farmakoterapeutyczna: leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi
   stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych; fenoterol i bromek ipratropiowy.
   Kod ATC: R03AL01
   Produkt leczniczy Bromiduo zawiera dwie substancje czynne wykazujące działanie rozszerzające
   oskrzela: bromek ipratropiowy, o działaniu przeciwcholinergicznym i bromowodorek fenoterolu
   pobudzający receptory beta-adrenergiczne.
   Bromek ipratropiowy jest czwartorzędową pochodną amonową o właściwościach
   przeciwcholinergicznych (parasympatykolitycznych). Z badań przedklinicznych wynika, że będąc
   antagonistą działania acetylocholiny – neuroprzekaźnika uwalnianego z nerwu błędnego – hamuje on
   odruchy przewodzone drogą nerwu błędnego. Leki przeciwcholinergiczne zapobiegają wzrostowi
   stężenia wewnątrzkomórkowego Ca++ w następstwie oddziaływania acetylocholiny na receptory
   muskarynowe w mięśniach gładkich oskrzeli. Uwalnianie Ca++ odbywa się za pośrednictwem układu
   drugiego przekaźnika, który składa się z trójfosforanu inozytolu (IP3) oraz diacyloglicerolu (DAG)

Rozszerzenie oskrzeli w następstwie inhalacji bromku ipratropiowego jest głównie wynikiem
działania miejscowego, a nie efektem działania ogólnoustrojowego.
Badania przedkliniczne i kliniczne wskazują na brak niekorzystnego wpływu bromku ipratropiowego na
wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, oczyszczanie rzęskowe i wymianę gazową.
Bromowodorek fenoterolu jest bezpośrednio działającym lekiem sympatykomimetycznym,
w dawkach terapeutycznych wybiórczo pobudzającym receptory beta2. W większych dawkach
pobudza również receptory beta1. Zajęcie receptorów beta2 aktywuje cyklazę adenylową poprzez
pobudzające białko Gs. Zwiększenie stężenia cyklicznego AMP uaktywnia kinazę białkową A, która
z kolei fosforyluje białka w komórkach mięśni gładkich. Pociąga to za sobą fosforylację kinazy
lekkich łańcuchów miozyny, hamowanie hydrolizy inozynofosforanowej i otwarcie kanałów
potasowych o dużej przewodności, aktywowanych wapniem.
Fenoterol działa spazmolitycznie na mięśnie gładkie oskrzeli i naczyń chroniąc oskrzela przed
skurczem w wyniku działania histaminy, metacholiny, zimnego powietrza i alergenu (odpowiedź
wczesna). W następstwie szybkiego podania hamowaniu ulega uwalnianie z komórek tucznych
mediatorów zapalnych i kurczących oskrzela. Ponadto wykazano, że większe dawki fenoterolu
zwiększają skuteczność rzęskowo-śluzowego oczyszczania dróg oddechowych.
Większe stężenia w osoczu, często osiągane po podaniu doustnym, a zwłaszcza dożylnym, hamują
czynność skurczową macicy. Większe dawki wywołują również reakcje metaboliczne: lipolizę,
glikogenolizę, hiperglikemię i hipokaliemię; ta ostatnia spowodowana jest zwiększonym wychwytem
jonów K+ głównie przez mięśnie szkieletowe. Efekt oddziaływania beta-adrenergicznego na serce, tak
jak przyspieszenie rytmu serca i zwiększona kurczliwość, jest spowodowany przez działanie
fenoterolu na naczynia, pobudzenie receptorów beta2-adrenergicznych serca, a w dawkach większych
od dawek terapeutycznych, pobudzenie receptorów beta1. Podobnie jak w przypadku stosowania
innych leków beta-adrenergicznych odnotowano wydłużenie odstępu QTc. Podczas stosowania
fenoterolu za pomocą inhalatora typu pMDI (inhalator ciśnieniowy z dozownikiem) zmiany te były
nieznaczne i obserwowano je w przypadku stosowania dawek większych niż zalecane. Jednakże,
działanie ogólnoustrojowe po podaniu fenoterolu za pomocą nebulizatorów (roztwór do nebulizacji)
może być większe niż podczas stosowania zalecanych dawek leku z inhalatora ciśnieniowego z
dozownikiem. Drżenie mięśni jest jednym z częstszych obserwowanych skutków działania leków
pobudzających receptory beta-adrenergiczne. Na działanie ogólnoustrojowe beta-agonistów może
rozwijać się tolerancja. Nie dotyczy to oddziaływania na mięśnie gładkie oskrzeli.
Jednocześnie użyte dwie powyższe substancje czynne rozszerzają oskrzela poprzez oddziaływanie na
farmakologicznie różne punkty uchwytu. Dwie substancje czynne mają komplementarne działanie
spazmolityczne na mięśniówkę oskrzeli, co umożliwia szerokie zastosowanie terapeutyczne w
schorzeniach oskrzelowo-płucnych, którym towarzyszy zwężenie dróg oddechowych. Działanie
komplementarne jest na tyle wyrażone, że dla uzyskania pożądanego efektu potrzeba jedynie
niewielkiej ilości składnika o działaniu beta-adrenergicznym, co z kolei ułatwia dawkowanie
indywidualne przy minimalnych działaniach niepożądanych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
U pacjentów z astmą oskrzelową i POChP wykazano większą skuteczność produktu w porównaniu ze
skutecznością wchodzących w skład substancji czynnych: ipratropium i fenoterolu. Dwa badania
dotyczące reakcji na dawki skumulowane wykazały, że u pacjentów z astmą oskrzelową i POChP jest
równie skuteczny jak fenoterol w podwójnej dawce podawany bez ipratropium. Jedno z badań
wykazało, że był lepiej tolerowany.
W ostrym zwężeniu oskrzeli produkt leczniczy Bromiduo jest skuteczny w krótkim czasie po podaniu i
dlatego jest również odpowiedni do stosowania w ostrych napadach skurczu oskrzeli.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Działanie terapeutyczne połączenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu jest
wynikiem jego miejscowego działania w drogach oddechowych. Farmakodynamika działania
rozszerzającego oskrzela nie zależy więc od farmakokinetyki substancji czynnych.
Po podaniu wziewnym, w zależności od składu produktu, techniki inhalacji i urządzenia,10-39%
dawki jest zazwyczaj deponowane w płucach, podczas gdy pozostała część dawki dostarczonej osadza
się na ustniku, w jamie ustnej i górnej części dróg oddechowych (części ustnej gardła). Podobna część
dawki odkłada się w drogach oddechowych po inhalacji z użyciem aerozolu do inhalacji z HFA 134a.
W szczególności, po podaniu wziewnym roztworu wodnego z użyciem inhalatora Respimat,
obserwowano ponad 2-krotnie większą depozycję w płucach, w porównaniu do aerozolu wziewnego z
dozownikiem. Część dawki dostarczonej do płuc jest szybko wchłaniana do krążenia
ogólnoustrojowego (w ciągu kilku minut). Część dawki osadzonej w części ustnej gardła jest powoli
połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy. Dlatego ekspozycja ogólnoustrojowa jest funkcją
zarówno biodostępności doustnej, jak i płucnej. Brak dowodów, że farmakokinetyka obu substancji
czynnych zawartych w produkcie leczniczym różni się od farmakokinetyki bromowodorku fenoterolu
i bromku ipratropiowego stosowanych pojedynczo.
Bromowodorek fenoterolu
Wchłanianie
Całkowita biodostępność w następstwie podania doustnego jest mała (ok. 1,5%).
Całkowita biodostępność fenoterolu po podaniu wziewnym wynosi 18,7%. Wchłanianie z płuc
przebiega dwufazowo. 30% dawki bromowodorku fenoterolu jest szybko wchłaniane z okresem
półtrwania wynoszącym 11 minut, a 70% jest wchłaniane powoli z okresem półtrwania wynoszącym
120 minut.
Dystrybucja
Fenoterol podlega rozległej dystrybucji do tkanek. Około 40% dawki leku wiąże się z białkami
osocza. W tym modelu trójkompartmentowym pozorna objętość dystrybucji fenoterolu w stanie
stacjonarnym (Vdss) wynosiła w przybliżeniu 189 l (≈ 2,7 l/ kg). Badania niekliniczne wskazywały, że
fenoterol i jego metabolity nie przenikają przez barierę krew-mózg.
Metabolizm
Fenoterol jest intensywnie metabolizowany, u ludzi głównie na drodze sprzęgania z siarczanami
i kwasem glukuronowym. Po podaniu doustnym fenoterol jest metabolizowany głównie przez
sprzęganie z kwasem siarkowym. Ta inaktywacja metaboliczna związku macierzystego rozpoczyna się
już w ścianie jelita.
Eliminacja
Po inhalacji z użyciem produktu leczniczego zawierającego bromowodorek fenoterolu i bromek
ipratropiowy w postaci aerozolu do inhalacji, roztwór około 1% dawki jest wydalane w postaci
wolnego fenoterolu w 24-godzinnej zbiórce moczu. Na podstawie tych danych ogólną
ogólnoustrojową dostępność biologiczną dawek wziewnych bromowodorku fenoterolu szacuje się na
7%. Dla fenoterolu klirens całkowity wynosił 1,8 l/min, a klirens nerkowy 0,27 l/min.
Parametry kinetyczne fenoterolu obliczono ze stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Po podaniu
dożylnym krzywa stężenia leku w osoczu w czasie może być opisana modelem
trójkompartmentowym, z okresem półtrwania fazy końcowej wynoszącym około 3 godziny.
Po podaniu doustnym całkowita radioaktywność wydalana z moczem wynosiła w przybliżeniu 39%
dawki, a całkowita radioaktywność wydalana z kałem wynosiła 40,2% dawki w ciągu 48 godzin.

Bromek ipratropiowy
Wchłanianie
Całkowite wydalanie nerkowe (0-24 godz.) ipratropium (związek macierzysty) wynosi poniżej 1%
dawki doustnej. W oparciu o te dane całkowitą ogólnoustrojową biodostępność doustnych
i wziewnych dawek bromku ipratropiowego ocenia się odpowiednio na 2% i 7-28%. Biorąc to pod
uwagę, połknięta dawka bromku ipratropiowego nie ma znaczącego wpływu na ekspozycję
ogólnoustrojową.
Dystrybucja
Parametry kinetyczne opisujące rozmieszczenie ipratropium obliczono ze stężenia w osoczu po
podaniu dożylnym. Obserwowany był szybki dwufazowy spadek stężenia w osoczu. Pozorna objętość
dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosiła w przybliżeniu 176 l (≈ 2,4 l/kg). Lek
w niewielkim stopniu (mniej niż 20%) wiąże się z białkami osocza. Badania przedkliniczne
przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że ipratropium jako amina czwartorzędowa nie
przenika przez barierę krew-mózg.
Wiązanie głównych metabolitów w moczu z receptorem muskarynowym jest znikome, a metabolity
należy uznać za nieaktywne.
Metabolizm
Po podaniu dożylnym około 60% dawki jest metabolizowane, prawdopodobnie głównie w wątrobie
przez utlenianie.
Eliminacja
Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 1,6 godziny. Ipratropium wykazuje
klirens całkowity wynoszący 2,3 l/min i klirens nerkowy 0,9 l/min.
W badaniu opartym na pomiarze wydalania substancji całkowite wydalanie nerkowe (6 dni)
radioaktywności związanej z lekiem (w tym związek macierzysty i wszystkie metabolity) wynosiło
9,3% po podaniu doustnym i 3,2% po podaniu wziewnym. Całkowita radioaktywność wydalana z
kałem wynosiła 88,5% po podaniu doustnym i 69,4% po podaniu wziewnym.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności dawek pojedynczych przeprowadzonych dla bromku ipratropiowego
i bromowodorku fenoterolu w proporcji 1/2,5 (bromek ipratropiowy/bromowodorek fenoterolu) na
myszach i szczurach po podaniu doustnym, dożylnym i wziewnym wykazano niski wskaźnik
toksyczności ostrej. W porównaniu do pojedynczych składników, wartości LD50 dla skojarzenia były
determinowane w większym stopniu przez bromek ipratropiowy niż przez bromowodorek fenoterolu
i nie wskazywały na wzajemne nasilanie się działania toksycznego obu składników.
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku
fenoterolu zostały przeprowadzone na szczurach (podanie doustne, podanie wziewne) i na psach
(podanie dożylne, podanie wziewne) przez okres do 13 tygodni. Zaobserwowano jedynie niewielkie
działanie toksyczne w stężeniach nawet kilkaset razy wyższych niż zalecane u ludzi. Zaobserwowano
blizny mięśnia lewej komory serca tylko u jednego zwierzęcia w grupie najwyższej dawki
(84 μg/kg/dobę) w 4-tygodniowym badaniu z podaniem dożylnym u psów. 13-tygodniowe badanie z
podaniem doustnym u szczurów oraz 13-tygodniowe badanie z podaniem wziewnym u psów nie
wykazały żadnych zmian poza zmianami proporcjonalnymi dla pojedynczych substancji czynnych.
Brak danych wskazujących na synergizm działania toksycznego obu substancji stosowanych
jednocześnie w porównaniu do działania poszczególnych składników. Wszystkie zaobserwowane
działania niepożądane są dobrze znane dla bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego.
Po podaniu wziewnym skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu u szczurów
i królików nie wykazano działania teratogennego. Nie wykazano również działania teratogennego po
podaniu bromku ipratropiowego oraz po podaniu wziewnym bromowodorku fenoterolu. Po podaniu
doustnym w dawkach >25 mg/kg/dobę (króliki) oraz >38,5 mg/kg/dobę (myszy) zanotowano wywołany
działaniem bromowodorku fenoterolu wzrost występowania wad rozwojowych.

Obserwowane wady rozwojowe są uważane za typowe dla leków z grupy beta-agonistów. Płodność
nie była zaburzona po podaniu doustnym u szczurów dawek do 90 mg/kg/dobę bromku
ipratropiowego oraz do 40 mg/kg/dobę bromowodorku fenoterolu.
Nie przeprowadzono badań dotyczących genotoksyczności produktu leczniczego. Testy in vitro i in
vivo nie wykazały żadnego działania mutagennego zarówno bromowodorku fenoterolu, jak i bromku
ipratropiowego.
Nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości produktu leczniczego. Długotrwałe badania
z zastosowaniem bromku ipratropiowego na myszach i szczurach nie wykazały ani działania
guzotwórczego ani rakotwórczego. Badania nad rakotwórczością wykonane zostały dla
bromowodorku fenoterolu po podaniu doustnym (myszy 18 miesięcy; szczury 24 miesiące) oraz po
podaniu wziewnym (szczury 24 miesiące). Wykazano, że dawka doustna 25 mg/kg/dobę zwiększa
ryzyko rozwoju mięśniaków gładkokomórkowych macicy ze zmienną aktywnością mitotyczną u
myszy oraz mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika u szczurów. Jest to spowodowane
miejscowym działaniem beta-adrenergicznym na mięśnie gładkie macicy u myszy i szczurów. Biorąc
pod uwagę obecny poziom wiedzy, obserwacje te nie mają przełożenia na ludzi.
Wszystkie inne stwierdzone nowotwory zostały uznane jako typowe rodzaje nowotworów
spontanicznie występujących u tych gatunków i nie wykazywały istotnego biologicznie, zwiększonego
ryzyka wynikającego ze stosowania bromowodorku fenoterolu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE
   6.1 Wykaz substancji pomocniczych
   Benzalkoniowy chlorek
   Disodu edetynian (E 386)
   Sodu chlorek
   Kwas solny 1M roztwór
   Woda oczyszczona
   6.2 Niezgodności farmaceutyczne
   Nieznane
   6.3 Okres ważności
   3 lata
   Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 1 rok.
   6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
   Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
   6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
   Butelka z oranżowego szkła typu III z zakrętką z HDPE, z zabezpieczeniem przed otwarciem oraz
   kroplomierzem z LDPE, umieszczona w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Patrz punkt 4.2
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
   DOPUSZCZENIE DO OBROTU
   Adamed Pharma S.A.
   Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
   05-152 Czosnów
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
   Pozwolenie nr:
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
   I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
   Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28817
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
    CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO